今年5月，一份招股书让此前并不为人所熟知的皓元医药来到聚光灯下。我国向来都不乏以化学合成为主业的公司，行业竞争历来也都十分激烈，那么皓元医药究竟有何生存之道呢？ F59 TZI
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招股书显示，皓元医药是一家专注于小分子药物研发服务与产业化应用的平台型高新技术企业，主要业务包括小分子药物发现领域的分子砌块和工具化合物的研发，以及小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进，为全球医药企业和科研机构提供从药物发现到原料药和医药中间体的规模化生产的相关产品和技术服务。 w0.
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这段对公司业务的官方介绍显然是无法让大家对皓元正在做的事情有很直观的了解，但如果把皓元放置在我国过去十几年的整个制药产业发展历程中，还是可以发现这家公司的能力进化和业务扩展路径颇具特色。 k$Vl fQ'+
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抢仿时代：高超化学合成能力奠定业务根基 %d @z39-;
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成立于2006年的皓元医药，创始人团队均为香港大学有机化学博士。那时候，我国药物研发的热情基本上围绕着仿制展开。已经在境外上市但尚未在我国批准上市的药品按照药品注册法规分类属于3类，有新药监测期，这在当时就算是新药研发了（也就是众所周知的“抢仿”）。另一种情况是国内只有原研制剂获批上市，而原料药在注册分类上也属于化学药3类新药。彼时的皓元医药，主要工作就是开发尚未在国内批准上市新药的中间体和原料药，以满足国内对3类新药的狂热追求。 C!gZN9-
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由于当时的注册法规并不要求化学药3类新药的临床试验与国外原研药进行对比研究，简单来说就是对于制剂处方工艺的要求也是相对宽松的，但凡能够顺利研发生产出原料药，基本上就能完成一大半仿制工作。皓元医药凭借扎实的化学合成功底，开发中间体和原料药，转让合成工艺或者供应中间体和原料药，在业内积累了不错的口碑。由此，皓元医药不仅熬过了初创企业活不过3年的魔咒，还初步建立起一份中间体和原料药清单。 Py< }S-:
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行业内开展中间体和原料药业务的公司比比皆是，如果仅依赖这块业务不见得可以脱颖而出，皓元医药还有什么独到之处呢？其实核心竞争力还是取决于品种赛道的选择和化学合成的技术实力。 R2NZ{"h
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皓元医药似乎对拓展自身的化学合成能力边界一直饶有兴趣，一直在勇攀化学合成高峰，包括合成那些结构复杂、手性中心多且工艺难度大的化合物（如多手性药物和维生素D类衍生物等）。此类产品具有多手性、高技术壁垒的特点，对研发企业的技术能力和研发能力有着极高的要求。可以说，坚实的化学合成能力为皓元医药今后的发展奠定了良好基础，也为其后期成功产业化合成艾日布林（19个手性中心，被誉为化药合成界的珠穆朗玛峰）、曲贝替定（合成难度与艾日布林相当）做了扎实的技术储备和人才储备。艾日布林（19个手性中心）在报告期内为公司带来超过4000万元收入，此外还可以在未来获得客户最终产品销售分成。艾日布林的产业化生产能力在某种程度上是衡量医药企业化学合成以及工业化生产能力的重要指标，是一家制药企业技术能力和研发实力的绝对体现。 4+ n\k
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当然，同众多化学背景的海归创业一样，皓元医药从最初就承接海外的定制合成业务，其实也就是为客户定制合成各种苗头或先导化合物，以期找到合适的活性化合物。这也为后来皓元着力开展工具化合物业务奠定了技术基础，更重要的是从一开始就打开了国际视野。 ?dTD\)%A
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Me too新药时代：顺应创新潮流，规模化构建工具化合物库 /r 5eWR1G
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2010年之前，我国的创新药研发处于混沌状态，研发项目寥寥无几。不过这个局面在2010年以后开始改观，创新药研发不仅开始萌芽，而且如燎原之势迅速点燃，标志性品种就是贝达药业的Me too新药埃克替尼。 ZSw.U:ep$s
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2010年9月17日，贝达药业在2010年CSCO年会上报告了埃克替尼的III期临床试验结果。埃克替尼的疗效、毒性与吉非替尼相似，且毒性方面可能更优。2011年埃克替尼在我国批准上市，而且在人民大会堂举行的十一五重大新药创制大会上，被时任卫生部长陈竺盛赞为“民生领域的两弹一星”。其最大的意义就在于打破进口垄断，直接参与竞争，可以有力降低价格，使得更多普通患者用得起。 st*gs-8jJ;
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皓元医药团队也敏锐地认识到我国的创新药研发即将迎来崭新时代，于是决定在原有仿制药开发的基础上，重点围绕服务创新药研发开发新的业务模式和新产品。 Ri'n
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长期以来我国创新药研发基础薄弱，且仿制药开发思路牢固，因此在我国开展创新药研发基本上就是在原研药物的基础上进行简单改构，并力争提高活性或降低毒性，称为仿创结合，这也是埃克替尼的由来。这样的研究策略使研发速度成为首要追求，因为大家都在竞争，跑在前面就可能抢先找到合适的化合物，也就意味着将竞争对手的设计空间缩小，甚至将路径堵死。基于上述思路，首当其冲的需求就是原研药物分子等具有生物活性和生理作用及潜在成药性的小分子化合物——工具化合物。 UiWg<_< t
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研究人员需要使用工具化合物改变或影响蛋白、核酸等生物大分子的结构和功能，从而观察研究分子水平、细胞水平以及动物模型水平上生命过程中的生理病理现象，揭示生命的规律和疾病的发生发展过程。一方面，工具化合物不仅可以作为对照品用于筛选出对靶标具有更高选择性、更强活性、更低毒性的苗头化合物，还可以用于评价先导化合物的理化性质、药效和药代动力学特征等；另一方面，工具化合物本身也可以作为候选物，从中筛选出对某一疾病的关键靶标具有良好调控作用的苗头化合物，成为被修饰和改造的先导化合物，进而优化出具有新分子实体药物潜力的临床前候选化合物。 $G>. \ t
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工具化合物是新药早期发现阶段的一种必需品，而且对于同一个靶点有可能需要已知的多家公司的分子。虽然各家公司自己合成也可以，但若考虑时间和成本，直接采购显然是更加划算。 ]9-\~Mwh
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经过近四十年的发展，国外药物研发先进国家已经建立了比较完整的工具分子的供应体系。目前，工具化合物的供应为国外品牌所垄断，最为人熟知的可能就是美国Sigma-Aldrich公司。国产工具化合物研发与供应尚处于起步阶段，目前市场占有率较低，不成规模和体系，难以满足科研和新药发展的需要。科研和研发人员对进口工具化合物依赖性高，国内经营工具化合物业务也偏向于代理经销模式。鉴于目前我国面临的严峻国际形势，一旦国外工具化合物供应链出现问题，就会对国内基础科研和新药研发产生比较大的影响。 XW9!p.*.U
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此外，前面也提到，国内的创新药研发思路在当时基本上还是在原研药物分子的基础上进行简单改构，也就是在保留原研药物分子药效基团的基础上，在其他位置用某些基团或片段进行替换，从而确保原有活性的前提下，改善化合物的理化性质以及潜在的体内表现。于是，想要快速获得基于原研药物分子的多样化苗头化合物，结构新颖且功能多样的基团和片段以及原研药物分子的药效团就成为药物化学研发人员的香饽饽。这些基团、片段以及药效团就是分子砌块。同工具化合物一样，虽然自己合成也是可以的，但是从时间和成本双重考量下，也是直接采购更加划算。 }Jw, >}
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在这样的背景下，皓元医药捕捉到行业机会，经过多年潜心积累，已经建立了颇具规模的化合物库，包含37000种结构新颖、功能多样的分子砌块和工具化合物，其中自主合成的分子砌块和工具化合物超过10000 种。可以说，皓元在自主合成开发能力、产品质量稳定性、品牌影响力方面处于国内领先水平。 }JfjX '
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在分子砌块和工具化合物业务领域，皓元医药所服务的终端客户已涵盖全球大部分生物医学研究机构及医药公司，包括辉瑞、礼来、默沙东、艾伯维、吉利德等跨国医药巨头，以及美国国立卫生研究院（NIH）、中科院、哈佛大学、上海药物所、上海有机所、北京大学、清华大学等科研院所及高等院校。 k)u[0}
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前沿创新时代：赋能中国原创新药开发 =a!=2VN9y
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凭借高难度合成和高活性原料药的开发能力，以及在布局分子砌块和工具化合物过程中培养出来的全球新药前沿动态的敏锐嗅觉，皓元医药还打开了更广阔的业务空间。 :&Nb w
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高活性化合物（如细胞毒类药物）在研发和生产过程中对员工的防护保障要求非常高，所以很多公司不敢触碰。因此这个市场基本处于稳定格局，很难有新玩家。但是，近几年随着抗体偶联药物（ADC）迅速成为研发热点，比原先细胞毒类药物活性更强的化合物成为追捧对象，也就是升级毒素。但是适用于ADC的毒素是一项极具挑战的工作，最直接的两点难度就是：1）手性中心多造成合成难度大，如在ADC药物中使用十分广泛的MMAE（10个手性中心）、MMAF（9个手性中心）；2）高活性意味着人员防护要求高。其中MMAE是从印度洋中的海兔身上提取的一种毒性极大的多肽，经过改良后合成的新型药物，具有极强的抗肿瘤作用，与长春碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春碱的200倍。所以，要想揽这瓷器活，必须有金刚钻才行。皓元医药就有这个金刚钻。前文提到被誉为化学合成的珠穆朗玛的艾日布林，不仅手性中心多，同时也是一种细胞毒类药物。 AW .F3hN)
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皓元医药很早就与国内ADC药物研发的领导者和坚守者荣昌生物建立了合作关系，皓元医药协助荣昌生物完成了首个国产ADC抗癌药纬迪西妥单抗（disitamab vedotin，研究代号：RC48）的小分子药学研究并批量供应小分子物料，为其顺利完成临床开发提交用于治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请做出了重要贡献；同时纬迪西妥单抗还获得美国FDA的突破性疗法认定，适应症为HER2表达的（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗。未来伴随该药获批上市进入商业化阶段，将为皓元带来长期稳定收入。 E^PB)D(.
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当然，为了能够帮助研发人员更加高效开发ADC药物，皓元医药在提供毒素的同时，也可以供应连接子，以及毒素加连接子的复合物，客户只要接上合适的抗体就可以了，大大节约了研发时间。所以说，生物药的发展并不是挤占化学药的空间，化学合成同样需要积极参与生物药发展，两者可以完美共存，是相辅相成的。 oU|c.mYe
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除了ADC这样中间通过连接子组合而成的三组份药物之外，现在还有一项技术也受到研发人员的热捧，那就是PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术。 =41xkAMnk
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PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种双功能小分子，由靶蛋白配体和E3 泛素连接酶配体通过连接子（Linker）连接得到，利用泛素-蛋白酶系统识别、结合并降解疾病相关的靶蛋白，从而达到疾病治疗的效果。PROTAC 技术具有增加潜在药物靶点、低毒性、低耐药性、高选择性、高活性等特点。 e!`i3KYn"
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目前已经发现的E3连接酶有600余种，然而在PROTAC 的发展历程中，到目前为止只有VHL 和CRBN这两种E3连接酶取得了明显的成功，但是CRBN 配体沙利度胺的选择性仍然较差，而VHL 配体的比表面积过高，代谢稳定性差，这些都不利于PROTAC分子的成药性。另外，以这两个配体为模板设计的PROTAC 分子已经被多个专利所保护。因此，寻找新的可适用PROTAC 技术的E3 连接酶及其配体，发展更为特异的PROTAC分子配体，拓宽PROTAC 技术应用范围和推进PROTAC分子的成药性，是目前PROTAC技术发展的一个重要方向。 <{pz<io)
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皓元医药研发团队凭借点击化学技术和偶联反应技术方面的丰富经验和技术优势，已设计开发出7类特色的PROTAC工具分子库，包括400多种PROTAC新药开发相关产品；开发了一系列高活性，高选择性的靶蛋白配体以及E3泛素连接酶配体；设计并建立了涵盖大量双官能团连接体Linker库；构建了丰富多样的配体-Linker库；利用配体-Linker库实现与其他配体的快速偶联，加快PROTAC相关产品的研发过程。 @x1-!
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无论是ADC还是PROTAC都是国内外新药研发热门技术，皓元医药已经在积极布局，为研发人员提供多样性化合物和专业的服务，助力提高研发效率。其实从商业模式上看，皓元医药在匹配客户需求，挖掘自身化学合成创新能力的同时，也是一直跟随着客户成长，在服务了客户的同时也成就了自己。而随着客户项目不断推进，产品陆续进入收获期，对大规模生产的需求迫切，此时皓元医药加码CMC开发，并大力开展CDMO业务也就是水到渠成的事情了。 $(
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结语：脚踏实地，未来可期 =43auFY-P
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在过去14年，皓元医药充分利用自身化学合成能力的优势，审时度势地顺应国内创新药研发潮流，开发工具化合物和分子砌块业务的同时，也并没有放弃仿制药业务（原料药产业化）。在过程中，不断完善化学合成技术，构建了化学合成技术壁垒，善于抓住新药研发热点提早布局，始终保持良好的增长潜力。 ; jP Xs
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总体来看，在分子砌块和工具化合物领域，皓元医药产品种类较为新颖、齐全，是细分市场的重要参与者之一。在特色原料药和中间体领域，皓元医药是国内最具研究开发能力的高难度化学药物合成技术平台之一。更难能可贵的是，积极开发新药研发领域热点化合物，形成包括ADC和PROTAC的工具分子库，不断丰富产品线。皓元医药正致力于打通全产业链服务链条，成为具备全周期一体化高效服务能力的企业。 MDN-- p08
