专家：干细胞产品缘何难跨上市“门槛”

纤手香凝

　　干细胞治疗正在迎来新的高峰期。

　　日前，解放军307医院宣布，经过16个月的术后观察，由全军造血干细胞研究所所长、该院造血干细胞移植科主任陈虎领衔的团队，率先开展的世界首例胎盘造血干细胞联合脐带血造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血获得成功。

　　2013年12月30日，河北迁安一位9岁女童患再生障碍性贫血入院治疗。2014年3月14日，在征得患者父母同意后，307医院从女童新诞生的妹妹胎盘中提取造血干细胞联合脐带造血干细胞进行移植治疗，患儿康复出院。

　　近年来，干细胞用于临床治疗已经颇见成效。但与科研领域的如火如荼相比，市面上却鲜见干细胞产品问世，中国干细胞的产业化之路仍然处在探索阶段，看似前途充满曙光，但依然阻力重重。

　　审批复杂、国外类似产品缺乏、效果难明……在干细胞产品大规模上市的路上，依然存在重重阻碍需要克服。

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　　国外相关产品未成规模

　　2001年4月18日，刚刚出生的婴儿季依忱的脐血被存放进天津脐血干细胞库-196℃的液态氮中，标志着我国第一家自体存储者的脐血干细胞库开始运行。此后，中国干细胞产业大幕掀开，与干细胞治疗相关的公司一度成为股市热捧的对象。

　　在长达10余年的时间里，围绕干细胞，国内外逐渐形成了上、中、下游的产业链。其中，上游主要是干细胞的采集及存储业务，中游是干细胞技术研发，下游是干细胞移植及治疗。

　　将近15年后，干细胞的上、中游已经具备一定规模。新生儿的脐带血存储业务在各大医院被广泛介绍，日渐得到认可。但对下游的产品而言，目前国内还鲜有成型产品问世，国际上干细胞药品已经有一些获准上市，前景也并不太乐观。

　　在首届全国组织修复与再生医学大会上，军事医学科学院全军干细胞与再生医学重点实验室主任裴雪涛向记者介绍，在美国，位于哥伦比亚的奥西里斯诊疗公司（Osiris）是世界上比较知名的干细胞产品研发公司。2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）以孤儿药的方式核准Osiris公司研发的干细胞疗法药物Prochymal用于Ⅰ型糖尿病的治疗。2012年，加拿大卫生部通过了Prochymal产品的上市批准，用于治疗儿童移植物抗宿主病（GVHD），“但同时给出的附加条件是，上市后仍需进一步实验”。而Prochymal也成为世界首个获批上市的人造干细胞药物。

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　　此后，Osiris公司在探索Prochymal用于治疗克隆氏症、糖尿病和心脏病等其他病症时，屡屡受挫。

　　2013年，该公司以100万美元转让给澳大利亚的一家公司，停止了所有单纯使用间充质干细胞（MSC）的临床研发，专注于组织工程产品。

　　在韩国，2011年7月，韩国政府准许由FCB-Pharmicell公司开发的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI投放市场销售。Hearticellgram-AMI，成为世界上第一个治疗心肌梗死的干细胞药物。

　　“但2012年，有专家发文指出，该药物的相关临床试验结果未通过同行评审期刊发表。2013年11月，该药物的第二期、第三期临床试验结果发布，显示失败。”裴雪涛指出，近年来，国外上市的干细胞产品不但数量少，而且一般只能用于一些罕见病，且未能显示足够的治疗效果。

　　那么，国内的干细胞技术研发是否过关？临床研究情况如何呢？法国国家技术科学院院士、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝指出，需要注意的是，干细胞有很多种。不同的干细胞研发的情况不同，因此不能一概而论。

　　中科院院士吴祖泽介绍说，近年来，国家的支持力度明显加大，干细胞研究成为许多研究机构和高等院校的热门领域，无论是在成体干细胞还是在诱导多能干细胞研究方面，均表现不俗。

　　韩忠朝认为，在干细胞技术的研发，我国在某些领域已经处于领先。比如间充质干细胞研究方面我们就已经处于比较领先的位置。但是目前国家审批制度的原因，并没有相应产品问世。

　　也就是说，因为干细胞种类太多，所以具体的研发技术如何，还得具体分析。但国内在间充质细胞研发方面处于领先。

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　　国内产品审批制度未明

　　干细胞的临床应用效果如何？

　　韩忠朝向《中国科学报》记者介绍，目前从人体骨髓、外周血和脐血中获得的干细胞已广泛应用在移植中，骨髓干细胞移植在临床上治疗恶性血液病和遗传性疾病已开展几十年，外周血和脐带血干细胞移植也有10多年的历史，实用效果明显。

　　“干细胞的临床研究和应用效果与三个因素有关。首先是优质、科学、安全的干细胞来源；其次是科学先进的处理技术、高标准软硬件、规范化全程质控与溯源性；第三是科学、合理、安全、长远的个体化应用方案。”裴雪涛这样表示。

　　此前在国内，干细胞是被看作继药物治疗、手术治疗无效后的另一种疾病治疗途径。但由于缺乏系统性的监管体系，干细胞在我国一度处于混乱状态，很多机构将干细胞的功能过分夸大，甚至过度收取费用。为此，2012年1月，原卫生部下发了《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，同年7月，叫停了在治疗和临床试验中试用任何未经批准使用的干细胞，并停止接受新的干细胞项目申请。

　　目前我国可以进行临床应用的只有造血干细胞，干细胞治疗药物也均处于申报审核过程中。但在国内，干细胞治疗在临床上的研究从来没有停止过，很多国内医疗机构与国外机构合作开展干细胞新技术应用，并试图向国外的审批机构申请产品转化。

　　但近年来，有关专家关于卫生部门放开干细胞产品的临床应用的呼声络绎不绝。

　　比如，解放军307医院造血干细胞移植科主任陈虎就曾建议，国家食品药品监督管理总局（CFDA）在干细胞治疗品种审评审批上应该马上制定相应的指导原则，可以先参照国外一些已经制定好的原则，比如美国、日本的范本，再与中国临床实践的理论基础进行结合。

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　　裴雪涛介绍，在美国，是依据细胞和组织产品风险的高低进行分类管理的，低风险的细胞产品不需要向FDA申请上市前的评估。

　　在韩国，明确将干细胞药物作为生物制品来管理，韩国食品药品监督管理局负责制定、修订干细胞的相关法规和指南，行使干细胞药物的审批权。

　　在日本，干细胞治疗实行双轨制管理，即按照药品和医疗技术进行管理。具体来说，就是既接纳把干细胞当成一个药品类进行申报（严格按照药品申报，包括其临床前研究），也可以把它当成一个类似于美国的先进治疗技术启动临床试验，当然，二者的临床前研究都同样需要规范完备。从创新技术的层面进入临床，也可以看成是一个先期的预实验方式，如果安全有效，可以回头来按照药品方式和渠道进行申报，两个途径都可进入到临床试验的双轨制。“国外一些措施值得中国政府借鉴。”裴雪涛说。

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　　需加强协同创新

　　无论如何，干细胞产品及产业化，被公认为未来前景光明的行业。根据Visiongain提供的市场调研数据，2011年干细胞疗法的市场份额达27亿美元，市场主要由骨髓干细胞移植（BMT）构成。同时，干细胞银行和配套产品的市场份额达26亿美元。预计到2016年，市场份额将达88亿美元，且2011——2016年的年复合增长率为10.6%。面对巨大的市场，中国的干细胞产业不可能止步。

　　“以干细胞治疗为核心的再生医学，将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，从而将成为新医学革命的核心。”——科技部发布的《干细胞国家重大科学研究计划“十二五”专项规划》，无疑显示政府对干细胞治疗有着清醒的认识。

　　今年3月30日，卫计委与CFDA联合发布《关于征求干细胞临床研究管理办法（试行）》，明确了干细胞技术可开展临床研究。这也给国内干细胞产品的上市带来了曙光。该《管理办法》的核心是强调临床试验基地认证制和临床试验项目报备制。临床试验基地是干细胞临床研究的实施主体和第一责任人。

　　5月14日，国务院发布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，取消了包括原来由国家卫生计生委负责的造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等“第三类医疗技术临床应用准入”非行政许可审批。这对干细胞产品的研究来说，也是一个好消息。

　　那么，未来我国的干细胞产品的研究如何才能取得突破呢？

　　裴雪涛认为，目前我国干细胞研究、应用与产业化，存在临床起步早、试验进展慢；细胞种类多、应用种类少；应用单位多，规范化临床试验少；自行应用多，登记注册少；介入企业多，做大做强企业少；产业部均衡，产业链未形成等诸多特点。因此，未来应当加大投入和整合力度，加强协同创新，加快出台政策规范，加紧形成特色优势，加速布局产业链。

　　“未来的关键是要制定干细胞技术的标准，促进这一产业的发展。政府部门应当多听取干细胞科研人员、医疗从业者、干细胞研发企业的意见，不能一叶蔽目。干细胞治疗是新生事物，应该在不断探索中前进，一边开展一边完善。”韩忠朝说。

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