中国科学家搞了大事情:让酵母菌在无限可能中"成长"

羊君

　来源：科学人公众号

　　原标题：中国科学家们搞了个大事情，让酵母菌在无限的可能中找到更好的自己……

　　上个月，叫兽君的朋友圈被一则“中国科学家再造人工合成生命”的新闻刷屏了。该报道称，中国科学家以“史无前例”的姿态，用封面文章的形式，在顶级期刊《科学》杂志上同时发表了4篇论文。论文称科学家们从头编写了一种真核生命——酿酒酵母的DNA，从而创造了人造的真核生命。

图1.《Science》专刊封面。那些长得像草又像蘑菇的棒状物是酵母的染色体，而那些金色的部分是人工合成的染色体。人工合成的染色体结构和遗传信息与天然的染色体相似，例如我们都可以看到一圈圈缠绕在一起的像电话线一样的DNA。图片来源于《science》杂志

　　得知此消息的朋友们纷纷跑来向我求证，说这回中国科学家又搞了个大新闻啊，连合成生命都开始搞了？这个人造的酵母到底有啥用啊？甚至有人感到了恐慌——这次搞了个酵母，下回是不是要做人造人了？当然，也有好多人问我要人工合成生命女神的电话…

“人造生命女神”、2号染色体合成文章第一作者，华大基因合成与编辑平台负责人沈玥博士和她的小伙伴们

　　大新闻是咋回事？

　　这次报道的主角——人工合成酵母基因组项目（Sc 2.0项目），旨在重新设计合成一个真核单细胞微生物——酵母的16对染色体，即合成世上首例人造酵母。这个项目是由杰夫·博克（Jef Boeke）教授发起，多国团队共同参与的国际项目。截止目前，科学家们一共合成了16对目标染色体中的6对半。这次《科学》杂志以专刊形式报道的就是其中5条合成染色体的最新研究进展。专刊中有4篇文章是中国科学家的工作成果，说明中国在合成生命的科研领域已经走在了世界的最前列。此处应真心的为中国的科学团队点赞！

图2.迄今为止人类已合成的酵母染色体示意图。左边是用合成酵母和野生酵母菌落画出来的染色体示意图，金色的是含合成DNA的酵母菌落，蓝色则是野生的。大家数一数，看看现在有多少条是合成了的，多少条是还没合成的？图片来源于《science》杂志

　　科学家是直接合成出一个酵母吗？

　　很遗憾，由于细胞的成分结构太复杂，科学家还无法通过化学方法直接合成出细胞的全部成分。但是没关系，也没有必要重新合成那么多复杂的东西。有更简单直接的办法——合成操纵着生命核心密码的DNA。首先，科学家们用电脑程序重新设计了酵母菌的DNA序列，然后通过化学合成的方式合成出寡核苷酸链（就是超级短的DNA）。因为化学合成越长的DNA越容易出错，成本很高，穷苦的科学家们hold不住啊。所以只能先合成短的DNA，再像拼积木一样拼接出长的DNA。你问为什么不直接化学合成全部DNA？我只能告诉你…


　　完成这一步之后，再把酵母体内天然的DNA替换为合成的DNA，就算完成了人造生命。当然，现在我们只完成了一部分染色体的合成，等16对染色体全部合成完毕，将它们整合进一个酵母中，形成完整的“人造基因组”，才能最终诞生真正意义上的人造酵母。

图3. 人造酵母染色体合成流程示意图。首先使用化学合成方法合成一系列长度60-80个碱基对的寡核苷酸链。由于相邻的寡核苷酸链被设计为部分重叠互补，可以使用PCR反应将这些寡核苷酸链组装成750个碱基对长度的building block。将buildingblock导入酵母中，利用酵母的同源重组能力将building block组装成2-4千个碱基对长的minichunk。再将minichunk放到同一个酵母中，再次利用酵母的同源重组能力，将天然的DNA逐步替换为合成的DNA。对于每个合成的染色体，具体的方法有所差异与创新，但大体思路相同。有兴趣的小伙伴可以阅读文献中的方法。图片引用自：Annaluru,N., Muller, H., Mitchell, L. A., Ramalingam, S., Stracquadanio, G., Richardson,S. M., . . . Chandrasegaran, S. (2014). Total Synthesisof a Functional Designer Eukaryotic Chromosome. Science, 344(6179), 55-58.doi:10.1126/science.1249252

　　人造酵母和天然的酵母有啥区别？

　　很多人可能会想，既然咱们能创造生命，是不是想造啥就造啥了？对于这样的问题，我只能默默流泪：生命的机制非常的复杂，科学家还远没有弄懂它的作用机制。因此，人造酵母的设计和构建还得参照自然界的酵母，而且，也得保证合成的酵母能表现出与天然的酵母相似的功能。

　　那么，人造酵母和自然界的酵母真的没有区别吗？当然不是，在尽量模拟自然界酵母的基础上，科学家们在合成的DNA上做了一些细微但重要的改变。例如，科学家们去除了DNA上一些他们认为无用累赘的序列，作了一些遗传密码的同义改写，并在基因上加入了一个“进化开关”，给每个合成酵母一次进化的机会。科学家们通过引入一种叫做SCRaMbLE的进化系统（图4），在经过诱导之后，能使每个酵母细胞的全部基因像洗牌一样发生一次随机的重新排列。这就给人工合成的酵母菌带来了无限的可能，让酵母菌在这无限的可能中找到更好的自己。



图4 SCRaMbLE 系统示意图。SCRaMbLE的全称是Synthetic Chromosome Rearrangement and Modification by LoxP-mediated Evolution，能够像洗牌一样随机打散染色体上所有基因的排列布局。图中绿色的菱形就是“进化开关”，诱导之后染色体会随机发生重排、删除等变异，变异出不同的酵母。图片引用自：Dymond, J., & Boeke,J. (2012). The Saccharomyces cerevisiae SCRaMbLE system and genomeminimization. Bioengineered Bugs, 3(3), 168-171. doi:10.4161/bbug.19543

　　合成的酵母有什么用？

　　说了这么多，那合成这样一个人造酵母有什么用呢？首先，合成酵母最直接的作用就是让人类更好的认知生命。大家可能觉得基因组学和分子生物学发展的那么迅猛，科学家们应该很了解生命了，那么按图索骥的合成一个生命应该也没什么难度。但是生命的复杂性就像女朋友的心，你以为你对她很了解，但是当你给她买口红的时候，你才发现…




　　了解生命对于科学家来说就像了解女朋友，不敢说我们对她的了解一定是正确的——只有当合成生命按照我们预想的方式运作时，才能证明我们对生命的认识无误。因此，科学家才期待通过研究人造酵母，找出更多与天然酵母不同的地方，从而更好的了解女朋友的本质。

             （科普就科普，为什么一言不合就撒狗粮T-T）

　　其次，合成的酵母菌本身也有巨大的应用潜力。人类已经利用酵母做了几千年的啤酒、面包和馒头，在基因工程技术的帮助下，可以利用改造的酵母做更多的事情，例如生产抗体、靶向药物、酵素（酶）、味精等等。这里不得不提到诺贝尔奖的明星——青蒿素。2013年，杰伊·凯斯林（Jay Keasling）等人在酵母体内加入一系列基因，使其获得青蒿素前体的合成能力，产量高达惊人的25g/L，大大降低了青蒿素的生产成本，提高了生产效率。利用类似的思路，科学家可以将人造酵母打造成一个“细胞工厂”，可以用来生产香水、合成药物、生产清洁的能源物质，甚至带来更多超越想象的新应用，更好的为人类服务。

　　最后，酵母菌的合成本身就是一种科学技术的突破。科学家从合成最简单的病毒开始，到支原体菌，再到酵母菌，一步步克服了大小和复杂程度上质的区别。就像制造黑白手机、彩屏手机和智能手机一样，经过了一个又一个软件和硬件突破原有技术障碍、逐步升级的过程。掌握了酵母菌的合成技术，合成更高等的生命也就不再是梦想了。

　　酵母造完了，还有人造人吗？

　　从古至今，创造生命就是一个人们津津乐道又争议不断的话题。在各民族的神话里，创造生命都是神灵的工作。然而，从合成病毒到合成原核微生物再到正在合成的人造酵母，这些曾经遥不可及的神话如今却逐渐成为现实。当人类破译更多真菌、植物，以及动物的遗传密码，可能，在不远的将来，合成第一棵人造植物，第一只人造萌宠，甚至人造人都会成为可能。但是，合成生物学的飞速发展也带来了伦理和生命安全上的隐忧。如同所有科技都拥有两个面，人造生命既能成为对人类有益的“细胞工厂”，也可能被利用来生产具有潜在危害的物质。如何监管这样的合成生命，维护人类的安全也是一个沉重但不容忽视的话题。

　　人造生命是一条充满希望又饱受争议的荆棘之路。叫兽君认为，不管争议如何，科学家对于合成生命的探索应当在合理的规范和监管之下，一往无前的继续走下去。很期待合成酵母之后，不远的将来能够看到更多有趣的合成生命诞生。