重组酵母，开启再造生命新纪元

屈联西

　　作者：刘荣荣 来源：河北日报
　　设计和再造生命，这一科幻电影中的场景或将成为现实。
　　继2014年美国科学家人工合成酵母3号染色体后，近日，“人工合成酵母基因组计划（Sc2.0）”取得突破性进展，又有5条酵母人工染色体合成被攻克，其中4条都由我国科学家完成。这一突破性成果近期发表在《科学》杂志上。
　　专家认为，这项研究有望开启人类“设计生命、再造生命和重塑生命”的新纪元。
　　1 像搭积木一样合成“人工酵母”
　　生物学界以原核生物和真核生物作为划分物种的依据。2010年，美国科学家首次将人工合成的基因组植入一个原核细菌，开启了化学合成生命研究的大门。
　　“原核生物的基因组相对简单，但真菌、植物、动物等真核生物具有多条线性染色体，生命形式更复杂丰富，通常会包含数以亿计的碱基对信息，并且基因组结构更为复杂，所以合成一个真核生物的基因组是一项非常艰巨的任务。”河北农业大学生命科学学院副教授曾凡力告诉记者。
　　据了解，Sc2.0计划，是由多国专家组成国际联合团队共同实施的一个项目，旨在重新设计并合成真核单细胞生物——酿酒酵母的全部16条染色体，即实现酵母的生命源代码的完全人工编写与合成。
　　为什么选择酵母呢？
　　“酵母是人类最早完成基因组测序的真核生物，它结构简单、易于培养，并且酵母在人类生产生活中使用极其广泛，比如很多药品特别是遗传工程的药品都是用酵母来生产，我们吃的面包、喝的酒，也都是酵母酿造的。”曾凡力说，作为科学研究中的模式生物，人类认识生命的很多里程碑式的发现都是以酵母作为材料实现的。
　　2014年，Sc2.0创建了第一个单一的人工酵母染色体。如今，在国际团队的协作和努力下，完成了2号、5号、6号、10号和12号等5条染色体的从头设计与全合成，其中中国科学家完成4条——清华大学研究员戴俊彪带领的团队完成了最长的12号染色体的全合成，天津大学教授元英进带领的团队完成了5号、10号染色体的合成，深圳华大基因研究院团队联合英国爱丁堡大学团队完成了2号染色体的合成。这意味着，目前人类已经成功合成了酵母基因组的约三分之一。
　　染色体究竟是如何设计与合成的呢？曾凡力介绍，简单来说首先使用计算机程序设计和编写酵母的遗传信息，并做出一些修改，使其与普通的酵母菌有所不同，然后通过化学合成的方式将这些遗传信息合成出来，转入酵母细胞替代其原始遗传信息。这样，这个酵母的相关生命活动都变成由人工设计合成的DNA控制，成为一种人造生命体。
　　深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈玥是2号染色体论文的第一作者，她将基因组人工合成比喻为“搭积木”，“如同建设高架桥一样，我们搭好了架子，每一个需要合成构建的小模块都在同时进行，当所有模块完成后，我们只需要一个高效拼接各模块的方法即可。每个部分的工作可以同时进行，这大大提升了效率。”沈玥说。
　　戴俊彪则将酵母染色体的人工合成比喻为“搞装修”，“生物的细胞就像二手房，最开始我们对于房间的内部结构，比如梁柱的位置、电线铺设走向等一无所知。后来人们掌握了基因组测序技术，这就好比我们可以知道房间的内部结构，而人工合成意味着我们可以改造房间了。”
　　2 合成生物学迎来“春天”
　　研究人员表示，这项研究利用小分子核苷酸精准合成了有活性的真核染色体，得到的基因组可以很好地调控酵母的功能。同时，合成的染色体经过精致的人工设计，删除了研究者认为无用的DNA，加入了人工接头，总体长度比天然染色体缩减8%。
　　“人工合成染色体的价值，在于实现对基因的操控。”元英进说，如果合成的染色体与所取代的天然染色体完全相同，仅仅是“知其然”，但重新设计了染色体并确保细胞活性，说明研究人员已经开始“知其所以然”了。
　　元英进认为，此次研究解决了合成单细胞真核生物的基本科学问题，为未来设计、构建复杂的真核生物细胞提供了更多知识储备。
　　在5条染色体人工合成顺利完成的鼓舞下，Sc2.0计划国际委员会宣布，将在2017年底完成所有染色体的人工合成和组装，届时将创造出第一个完全由人工合成染色体控制的酵母细胞，合成生命时代将进入新纪元。
　　专家认为，合成生物学是继“DNA双螺旋发现”和“人类基因组测序计划”之后，以基因组设计合成为标志的第三次生物技术革命。
　　“如果说基因组测序是读懂生命密码的基础，基因组合成及改造就是编写生命密码的开始，从读到写，是一个巨大飞跃。”曾凡力说。
　　曾凡力告诉记者，合成生物学这个领域十分重要，具有颠覆性的特征。从生产过程来说，过去需要种植植物以萃取含量很低的有效成分，例如青蒿素。现在人工改造酵母，在实验室的培养皿里摇一摇就能生成青蒿素了，大大提高了生产效率，又减少了对环境的污染和破坏。此外，人工合成的酿酒酵母染色体，能够为癫痫、癌症、智力发育迟缓和衰老等医学难题提供研究与治疗模型。
　　“试想有一种细菌，能把垃圾快速分解，或者把霾全部吸收。”戴俊彪说，科学家希望利用合成生物技术，解决污染、能源短缺等人类面临的难题。
　　作为引领生物技术产业化发展的核心技术，合成生物技术无疑将对我国经济社会发展产生重大影响，同时也是我国面向世界科技前沿、占领新兴产业制高点的必然选择。为此，我国制定了合成生物技术“三步走”战略规划，到2050年，将全面发挥合成生物技术的引领作用，进入该领域世界强国之列。
　　3 改造生命是把“双刃剑”
　　从古至今，改造或创造生命一直是人类津津乐道又争议不断的话题。
　　从合成原核微生物到合成人工酵母染色体，曾经遥不可及的神话正成为现实。人们不禁畅想，当人类破译更多真菌、植物及动物的遗传密码，在不远的将来，合成第一棵人造植物，第一只人造萌宠，甚至人造人都会成为可能。
　　“通过此次研究，找到导致细胞死亡、细胞失活、生长缺陷的各项关键要素，未来有望实现人工设计与合成的突破。”曾凡力说，如同建房子，人类从天然洞穴起步，建筑材料越来越好，形式越来越多，生命也是一样，通过人工设计和再造，未来可以想象有2.0、3.0，版本越来越高。
　　“虽然此次人工合成的酿酒酵母染色体有着精巧设计，但它们仍然是天然染色体的模仿品。我们对生命的了解还远远不够，还做不到‘无中生有’。”戴俊彪坦言，如果细胞不匹配，就好比拖拉机发动机安装在小轿车上，若要重新设计、建构整个细胞，还有非常漫长的过程。
　　除了基因组合成，将CRISPR基因编辑技术应用于人类基因改造，也有最新进展。
　　广州医科大学附属第三医院生殖医学中心刘见桥教授团队近日发布一项科研成果，首次将CRISPR基因编辑技术运用于人类二倍体胚胎(即一个卵子和一个精子组成的胚胎)，并对携带遗传突变基因的胚胎进行了修复。
　　“这一研究将胚胎中存在的致病基因敲除，使其成为没有致病基因的‘完美’胚胎。”刘见桥说，这是全球首次将基因编辑技术应用于人类二倍体胚胎，对于因为患有显性遗传病而不能生育正常后代的夫妻而言，基于二倍体胚胎的基因编辑技术，无异于他们的最后一根救命稻草。
　　通俗地说，这一研究将胚胎中存在的致病基因这个“不完美”敲除，也使得制造“完美宝宝”成为可能。但刘见桥坦承，这项研究距用于临床还有一段很长的路要走。“虽然我们研究发现基因编辑技术对人类二倍体胚胎的修复效率不低，但该技术还远远不能安全地用于胚胎编辑。”他分析，要想将这一研究应用到临床，首先要将成功率大幅提高，还要对编辑过的胚胎进行各种测试，保证没有产生任何错误基因，防止产生新的突变基因，确保后代安全。
　　刘见桥还表示，关于胚胎的基因编辑技术的伦理争论一直没有停止。但是今年2月，美国国家科学院出台一份长达261页的报告，郑重提出，“应该允许科学家修改人类胚胎，以消除镰状细胞性贫血等毁灭性遗传疾病。”刘见桥认为，由此可以看出，如今研究者和公众已经能更加理性地看待这一类研究。
　　“无论是基因编辑还是基因合成，都突破了生命发生与进化的自然法则，都要慎之又慎，因为基因改造本身，就是一把双刃剑。”曾凡力认为。
　　“合成生物学的飞速发展带来了伦理和生命安全上的隐忧，人造生命既能成为对人类有益的‘细胞工厂’，也可能被利用来生产具有潜在危害的物质。如何监管这样的合成生命，维护人类的安全仍是一个沉重但不容忽视的话题。”曾凡力说。（记者 刘荣荣）